High Mobility Group Box蛋白家族（high mobility group box proteins，HMGBs）是一类高度保守的非组蛋白染色质结合蛋白，在染色质结构调控、DNA复制与修复、转录调节、细胞分化以及损伤相关炎症反应中发挥重要作用。哺乳动物HMGB家族主要包括HMGB1、HMGB2、HMGB3和HMGB4。HMGB1、HMGB2和HMGB3具有相似的结构特征，通常包含两个能够结合并弯曲DNA的HMG-box结构域，即A box和B box，以及富含酸性氨基酸的C端尾部；HMGB4同样含有两个HMG-box，但缺乏典型的酸性C端尾部。HMGB蛋白通常不依赖特定DNA序列进行识别，而是偏好结合弯曲、扭曲或其他特殊构象的DNA，并通过改变DNA局部构象促进转录因子、染色质重塑复合物及DNA修复蛋白的结合，因此被认为是一类重要的染色质“结构调节因子”。

HMGB1是该家族研究最深入的成员。在稳态细胞中，HMGB1主要位于细胞核，与核小体和DNA动态结合，促进染色质可塑性，并参与转录、DNA复制、重组及损伤修复。当细胞受到感染、炎症或组织损伤刺激时，HMGB1可发生乙酰化等翻译后修饰并由细胞核转位至胞质，随后由活化的巨噬细胞、单核细胞等主动释放；另一方面，坏死或严重损伤细胞也可被动释放HMGB1。胞外HMGB1由此转变为典型的损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP）或alarmin，使细胞内损伤信号转化为局部及系统性免疫反应。

胞外HMGB1可与多种受体和共受体相互作用，其中研究较充分的包括晚期糖基化终产物受体RAGE和Toll样受体4（TLR4）。HMGB1与这些模式识别受体结合后，可激活NF-κB及MAPK等信号通路，促进TNF、IL-1、IL-6等炎症介质产生，并调节巨噬细胞、树突状细胞和其他免疫细胞的活化。同时，HMGB1还能够与趋化因子CXCL12形成异源复合物，通过CXCR4促进炎症细胞向损伤区域迁移。HMGB1的胞外功能并非固定不变，而受到氧化还原状态、翻译后修饰以及结合伙伴的精细调节，不同分子状态可分别偏向细胞募集、促炎细胞因子释放或功能失活。

与HMGB1相比，HMGB2主要表现为核内染色质调节蛋白，在转录调控、基因组三维组织、细胞增殖和衰老过程中发挥作用。细胞进入衰老状态时HMGB2减少可引起染色质结构和CTCF空间分布发生改变。HMGB3在胚胎和未成熟造血细胞中表达较为突出，与造血干/祖细胞自我更新及髓系、B细胞分化调控有关，其异常高表达也见于多种恶性肿瘤。HMGB4的表达范围相对受限，在睾丸生殖细胞及部分神经细胞中较为丰富，并参与特定细胞的转录和分化调控。因此，HMGB家族连接了染色质结构调控、细胞命运与组织损伤感知，其中HMGB1进一步建立了核内稳态调节与胞外先天免疫之间的重要分子桥梁。HMGB1异常释放或持续激活已与脓毒症、自身免疫性疾病、缺血再灌注损伤、神经炎症及肿瘤等多种疾病相关，也使HMGB1及其受体信号轴成为潜在的生物标志物和治疗靶点。

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参考文献

Andersson U, Tracey KJ. HMGB1 is a therapeutic target for sterile inflammation and infection. Annu Rev Immunol. 2011;29:139-62. doi: 10.1146/annurev-immunol-030409-101323. PMID: 21219181; PMCID: PMC4536551.